用NGS检测开路，实现ALK突变肺癌精准高效的全程管理

时间：2021-11-12  来源: 网络  作者：未知  点击：1017

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进入NGS检测和高效靶向药物治疗时代，ALK突变的肺癌管理还有哪些注意要点？大咖们来解答！

ALK突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中的“钻石突变”，患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药治疗有较好的应答，以阿来替尼（Alectinib）为代表的ALK-TKI类靶向药，能够长期控制病情进展，显著延长患者总生存期（OS），已成为临床治疗的新标准。而随着二代测序（NGS）技术的发展和普及，也让临床实践中能够更加准确、全面地发现ALK突变阳性NSCLC患者，为更多患者提供了接受精准治疗的机会。

 


在ALK突变NSCLC治疗的全新时代，如何对检测和治疗两手抓，真正以精准检测指导治疗，做好患者的全程管理呢？邀请到郑州大学第一附属医院李晟磊教授、李盼教授，河南省肿瘤医院赵艳秋教授、吴红波教授，河南科技大学第一附属医院贾瑞诺教授、董娜教授，南阳中心医院李长生教授、闫振宇教授，新乡医学院第一附属医院靳彩玲教授、孟祥丽、张景航医生，对相关问题进行了全面阐释。



Q

医学界：基于ALK-TKI类药物的出色疗效，为了不漏诊任何一个ALK突变NSCLC患者，最佳的ALK检测策略是什么？



李盼教授：目前我国已获批的ALK突变检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、免疫组化染色（IHC）、逆转录PCR法（RT-PCR）和NGS，其中FISH是最早应用的检测“金标准”，Ventana IHC法由于其高敏感和特异性，是国内目前使用率较高的检测手段，


与上述几种检测手段相比，NGS检测通过探针富集ALK基因及其它融合的基因，对富集后的片段进行测序，确认ALK基因与伴侣基因的融合位点，因此是直接测定基因序列的方法，检测结果准确、可靠，还能清楚观察到断裂位点，确认形成的融合基因是否具有生物学功能。有针对中国人群的比较性研究显示，NGS和IHC法检测ALK突变的成功率和阳性率较FISH法更高，且NGS对于ALK-TKI治疗的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）预测效果最佳。


对少数无法获取样本或取样不充分，组织样本量有限的情况，还可采用基于血液的NGS检测以发现ALK融合，且保持了与组织学检测极高的一致性，而这是IHC或FISH法无法实现的。BFAST研究已显示，基于血液的NGS检测能够指导阿来替尼用药，患者接受治疗后的12个月无进展生存率，高于经典的ALEX研究数据（78.4% vs. 68.4%）。最新的《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》，就纳入NGS检测并提供了多项推荐意见。


吴红波教授：临床工作中除了要考虑检测的准确性，还需要考虑检测速度、检测可及性等多方面的因素，例如可以在初筛中采用Ventana IHC法迅速获得结果，对检测阳性的患者补充NGS检测，以明确伴侣基因和融合位点。未来基于血液的NGS检测技术，有望使“不漏过一个患者”的目标真正实现。


董娜教授：最新版《中国非小细胞肺癌ALK检测临床实践专家共识》指出，基于ALK突变在NSCLC中的发生率，所有组织学类型为腺癌或含腺癌成分的患者，均应进行ALK突变检测。对于基层医院而言，各种基因检测的手段难以全部普及，一般会在初筛中行免疫组化检测，对检测阳性的患者补充NGS等后续检测，在经济实惠和准确检测之间做到平衡。


李晟磊教授：NSCLC整体的基因检测还需要进一步规范化，哪些患者需要检测、什么时候应该检测，都是需要进一步明确的问题。我院目前的做法是对NSCLC患者常规用IHC法检测ALK突变，尽量不让患者错过从治疗中获益的机会。


闫振宇教授：在患者组织样本量极其有限时，需要争取一次性确定结果，此类患者目前还不适合基于组织学的NGS检测，应考虑Ventana IHC法进行初筛。


张景航教授：基层医院由于检测能力和设备有限，遇到检测策略难以抉择的情况时，也可考虑标本外送或请求更高级别中心的早期介入，以尽可能优化治疗决策。

Q

医学界：对ALK患者选择一线治疗时，会考虑哪些因素？



吴红波教授：随着阿来替尼等第二代ALK-TKI相继在与克唑替尼的一线治疗头对头研究中取得成功，ALK突变NSCLC的靶向治疗已经进入“2+X”的强强相争时代，而在我国已上市的多种二代药物中进行选择时，应综合考量无进展生存期（PFS）、ORR等疗效数据，对脑转移患者的疗效以及治疗安全性等因素。


阿来替尼是美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）三大指南一致推荐的优选方案，在ALEX、J-ALEX两项临床III期研究和日本真实世界研究（WJOG 9516L）中，阿来替尼一线治疗的中位PFS可达34-40个月，治疗中国患者的真实世界研究中ORR可达75-90%（一/二线治疗均有），较临床研究中的ORR相对更高，进一步体现了优秀疗效。


且ALEX研究已公布的OS数据显示，阿来替尼组的5年生存率达到62.5%，意味着一半以上的患者能够存活超过5年，阿来替尼也是目前唯一临床III期研究长期生存率较成熟的二代/三代TKI药物，布加替尼、恩沙替尼、劳拉替尼的III期研究等均未报告5年OS率情况。


此外，阿来替尼、布加替尼和第三代TKI劳拉替尼入脑能力较好，较第一代TKI克唑替尼有显著提升，例如阿来替尼在ALEX研究中对脑转移有较好的疗效，还能显著降低中枢神经系统进展的发生率，这些特点在真实世界研究中也得到体现，耐药患者的后线处理方案，也已经随着临床经验的不断积累得到明确。此外阿来替尼临床研究中的≥3级不良事件（AEs）发生率相对更低，与其它药物的相互作用也较少，较少影响合并用药或治疗剂量。


靳彩玲教授：ALK突变NSCLC患者初诊时脑转移的比例较高，因此对存在脑转移的患者，一线治疗应选用穿透血脑屏障能力较强的阿来替尼等新型TKI药物，即使患者尚未出现脑转移相关症状，也应优先考虑使用阿来替尼等药物，从而延缓脑转移出现的时间和颅脑放疗的介入，避免放疗导致的明显副作用。


孟祥丽医生：ALK突变患者整体预后较好，目前多数会长期服药治疗，因此TKI类药物的副作用也是影响一线治疗选择的因素，临床工作者也需要加强这方面的随访和评估。


赵艳秋教授：药物可及性则是另一个重要的考量因素，阿来替尼等TKI药物已被纳入医保，治疗费用明显下降，希望能医保续约成功进一步降价，减轻患者的经济负担，以为患者提供治疗机会。

 

 

赵艳秋教授在会议总结中指出，ALK突变目前的检测手段多种多样，不同手段各有优劣，可以相互补充，但NGS检测更加普及后，将为一线治疗和耐药患者的处理提供重要依据。而随着ALK-TKI也即将呈现“三代同堂”之势，对初诊存在脑转移等适合二代ALK-TKI治疗的患者，应确立一线治疗优选阿来替尼等药物的意识，将有力的治疗方案提前以改善患者长期预后。