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致癌是它、耐药也是它？一起来了解MET基因异常吧！
近年来，靶向治疗极大地改变了具有特定致癌突变肺癌患者的预后，例如，对于携带表皮生长因子受体（EGFR）突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线或二线治疗，与标准化疗方案相比，靶向治疗延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[1]。而肺癌除了EGFR突变和ALK突变外，间质-上皮细胞转化因子（MET）基因成为了人们关注的新焦点。早在19世纪80年代，MET便被鉴定为原癌基因。这一理念在19世纪90年代被广泛认可，除了NSCLC，MET通路异常还可以发生在乳腺癌、结肠癌、肾癌和胃癌等肿瘤中[1]。然而，由于MET通路极为复杂，人们对它知之甚少，只知道它可以致癌，如何应对它却成了世纪难题。众所周知，EGFR、ALK是肺癌中最经典的两个驱动基因，而MET通路异常不同于这两种突变形式，包括MET过表达、MET扩增、MET14号外显子跳跃突变以及MET融合这4个类型，也可以分为原发性基因异常和继发性基因异常两大类。通过多年的探索，研究者逐渐了解MET通路异常与肺癌的关系，并开发出了应对的药物，例如在今年刚刚获批的赛沃替尼[1]。复杂的MET基因异常究竟是怎样的？原发性基因异常和继发性基因异常有什么区别？临床中如何用药？带着这些问题，让我们一起来了解MET通路异常吧！原发性MET基因异常主要包括MET扩增、MET14号外显子跳跃突变等，可以理解为是机体自身异常导致的。而继发性MET基因异常则多为EGFR突变患者使用EGFR-TKI治疗后，出现了获得性耐药。即本身是EGFR突变的患者，使用一段时间EGFR-TKI治疗后，发生了MET基因异常，从而导致了EGFR-TKI耐药，疾病发生了进展。此时继续使用原来的EGFR-TKI就无济于事了，需要改变治疗策略。据报道，NSCLC中原发性MET扩增的概率为1%-5%，并且在预后较差的肺腺癌中更为常见。一些关于MET扩增NSCLC患者预后的Meta分析显示，MET扩增的患者OS更短[1]。继发性MET扩增的概率为5%-20%，多发生在EGFR突变NSCLC患者使用EGFR抑制剂后。例如，在我们熟悉的AURA3研究中，83名接受二线奥希替尼治疗的患者，有19%出现了继发性MET扩增。而当奥希替尼作为一线治疗时，继发性MET扩增也是最常见的耐药机制，15%的患者出现了继发性MET扩增[1]。可以看到，MET扩增可以是原发的也可以是继发的，因此在治疗之前首先要判断MET扩增是否是继发性耐药。转移性肺腺癌中MET14号外显子跳跃突变的发生率为1.7%-4.3%，目前报道的MET14号外显子跳跃突变都为原发性突变，随着检测水平的提升，或许此数据可能还有修正。MET14号外显子跳跃突变在相对老年人群中更常见，并且与其他肺癌驱动突变相互排斥。MET14号外显子跳跃突变可能会发生在肺癌的不同主要组织学亚型中，例如腺鳞癌、肺肉瘤样癌（PSC）、腺癌和鳞状细胞癌。PSC是NSCLC患者群体中有一类独特的亚型，PSC患者的MET14号外显子跳跃突变率更高。据报道，PSC患者中MET14号外显子跳跃突变的发生率可高达31.8%[2]。MET14号外显子跳跃突变患者的死亡风险较高。以往此类患者以化疗和免疫治疗为主，但疗效并不理想。对于MET14号外显子跳跃突变的患者，该如何选择治疗手段呢？上海交通大学附属胸科医院陆舜教授的研究，为国人使用MET-TKI提供了宝贵的经验[3]。研究共纳入70例局部晚期或转移性MET14号外显子跳跃突变阳性，组织学类型为PSC或其他NSCLC亚型的中国患者。患者年龄≥18岁，此前接受过至少一轮系统性治疗（或不耐受），且出现病情进展或不能耐受治疗毒性。在本研究中，患者接受接受赛沃替尼（体重≥50kg剂量为600mg，体重＜50kg剂量为400mg）治疗，每日一次，21天为一个周期，治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究结果显示，在所有使用赛沃替尼治疗的受试者中，疾病控制率（DCR）达到了82.9%，客观缓解率（ORR）为42.9%，中位PFS为6.8个月。且PFS在各亚组中都具有临床意义，ORR结果与既往治疗或肿瘤组织情况无关。在PSC人群中，ORR为40%，中位缓解持续时间为17.9个月，中位PFS为5.5个月；在脑转移患者中，ORR达47%，DCR达93%，中位PFS达6.9个月。这些结果体现了赛沃替尼良好的有效性及安全性。同时，这也提示医务工作者，在腺癌、吸烟以及PSC等高危患者中进行MET检测，尽早发现MET14号外显子跳跃突变和使用MET抑制剂，可以取得较好的疗效，从而降低患者死亡风险。在NSCLC中，MET过表达的发生频率在22%-75%，且被认为是不良预后的因素。一项包含18项研究（5516名NSCLC患者）的Meta分析表明，MET过表达与死亡风险显著增加相关（HR=1.52；95%CI：1.08-2.15）[1]。晚期NSCLC患者MET过表达与EGFR T790M突变都与EGFR-TKIs获得性耐药相关。当前，MET重排的发生率还是未知的。同时，非常遗憾的是，研究者也没有研发出还没有克服MET重排的药物。在全球迎接MET-TKI上市的时代，肺癌患者的MET基因检测显得十分重要。其实，目前临床上许多医生对MET基因检测的认识不足，包括在检测时机、方法和意义都不是很了解。免疫组化（IHC）是MET过表达的一种检测方式，临床上应该对患者进行IHC检查。对于MET14号外显子跳跃突变SA基因的检测，目前还是以DNA为基础的NGS为最常用的检测技术。无论原发性MET通路异常，还是MET扩增引起的继发性耐药，作为医生都应该对MET通路异常进行严格定义、明确异常类型，这样才能让患者更好的接受精准的靶向治疗，实现MET通路精准治疗的突破
