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化疗是唯一出路?双免疫治疗为你转变思路

    时间:2021-10-11  来源: 网络  作者:未知  点击:151

    转载(癌度

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    在这些年与患者打交道的日常里,随着癌症治疗手段的持续革新,我们也见证了患者群体的不断改变。

     

    从最初大部分患者发现癌症后的茫然无措甚至求助无门,到如今患者组织逐步成熟,获取资讯的手段愈发多元,众多患者和患者家属已经习惯了自主学习,基于病程跟进最新临床研究,了解疗效与安全性数据……当看到他们从创新方案中找到希望时,我们往往比他们更激动。

     

    当然,于我们而言,更关心则是看到学习型患者因为求知而来到癌度,正如这位李先生一样——



    李先生今年42岁,是一名桃李满天下的人民教师。

     

    与大部分30多岁就已经被“发际线焦虑”折磨、开始发福松垮的“油腻中年”不同,他看起来挺拔健壮、年轻硬朗。然而命运多舛,去年一次偶然的体检中,李先生被查出恶性胸膜间皮瘤,而且癌细胞已全面扩散,胸腔积液也出现了。

     

    “闻此晴天霹雳,全家人都无法接受。” 这是李先生打在论坛里的话。

     

    没有多少犹豫的时间,他去了当地肿瘤医院治疗,开始经历化疗的日子,一开始效果显著,胸水逐渐减少,憋闷气喘也好了很多。李先生的情绪也逐渐恢复,然而好景不长,几个疗程后,胸水卷土重来,剧烈的疼痛让他夜不能寐。雪上加霜的是,医生告诉他,血小板降得厉害,短时间内再用化疗已不可能。

     

    原本满怀的希望,就像是一盏在风中摇曳不定的烛火,悄无声息地熄灭了。

     

    今年春节,绚烂的烟花点亮了夜空。夫妻二人瞒着父母,放下孩子,编了一个最浪漫的理由——去哈尔滨看雪。实际上,两人带着绝望和家里不多的积蓄,到北京寻找生存的希望。

     

    “不用化疗的话,我还有可能么?”他在癌度的治疗记录贴里写下来。



     

    1

    “去化疗”方案实现可及,

    双免疫带来治疗新思路

     

    二三十年前,面对晚期实体瘤患者,化疗几乎是唯一的选择。事实上,经过长年临床实战,我们不可否认化疗的有效性,它可以一定程度上延长患者的生存期,并对一些特殊癌种(比如生殖细胞肿瘤、淋巴瘤等)起到根治性的作用;但化疗相关的不良反应问题也确实无法让人忽视。因而年老或体弱的病友们往往对其望而生畏,还有部分像李先生这样因不良反应而停药的患者,更不得不走上“千里找药”之路。

     

    好在如今随着医学和生物技术的不断进步,靶向药、免疫检查点抑制剂等新型抗癌药不断推陈出新,有的逐步成为晚期实体瘤的首选治疗。其中,免疫检查点抑制剂正是肿瘤免疫治疗中的一类主流药物。

     

    鉴于我们人体的免疫系统生来就具备着免疫监视、防御、应答等功能,可以杀灭外部入侵的病菌和内部形成的恶变细胞,它本该成为最完美的健康护卫网。而偏偏狡猾的肿瘤居然发现并利用了“免疫逃逸”这个空档,可骗过一切防护,在人体肆意扩张。所以,免疫检查点抑制剂的成功正是因其突破了肿瘤“迷惑”所造就的“免疫耐受”,让免疫细胞重新认识肿瘤细胞,对肿瘤产生攻击。其中的两大代表正是阻断了PD-1/PD-L1通路的PD-1/PD-L1抑制剂与阻断了CTLA-4/B7通路的CTLA-4抑制剂。

     

    当然,在单药到联合的这条发展之路上,研究者的目光老早就已经盯着这俩免疫组合了,旨在更大程度上释放机体的免疫能力发挥抗肿瘤作用。这里面,最常见的药物组合是PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的双免疫疗法,而其中最受关注即纳武利尤单抗(OPDIVO,简称 O 药)联合伊匹木单抗(YERVOY,简称 Y 药),简称“O+Y”或“免疫双子星”疗法,也是目前癌症“去化疗”方案的成熟代表。

     

    尽管2018年诺贝尔奖已经把“阻断PD-1”和“阻断CTLA-4”的概念带到了公众面前,但也比不上化疗这几十年来的“大众教育”。相较之下,双免疫治疗恐怕就是个陌生概念了,但事实上,像李老师这样有双免疫治疗等去化疗方案有实际需求的患者,并不在少数。

     

    2

    双免疫协同更增效 

    1+1绝不止步于2


     

    相信各位病友们现在也能理解这个小标题的意思了,双免疫治疗并不是简单的两款免疫治疗药物疗效相加。两者一起作用更能相辅相成,协同增效。

     

    精简概括下视频重点——CTLA-4 抑制剂是在T 细胞发育早期的活化阶段作用于淋巴结;而 PD-1 抑制剂则主要在T 细胞成熟后的效应阶段作用于肿瘤微环境。二者系统作用于肿瘤免疫的多个环节和维度,以不同的方式促进抗肿瘤免疫反应的发生和维持,可以实现疗效的进一步增强并更为持久。 


    用大白话来说,肿瘤细胞横行霸道的一大“黑技能”就是钻空子——将人体系统一些免疫机制精巧“设计”为其所用,让人体内一线作战的杀伤性T细胞急剧减少。

    CTLA-4是T细胞激活的“负向控制开关”之一,即能调控T细胞的数量[1]在日常状态下,健全的免疫系统对免疫细胞的调控处于激活和抑制的平衡状态,即当T细胞进入活化阶段一阵子后,CTLA-4通路进而也会被连通。当这条通路连上后,T细胞持续的增殖就会被“喊停”以保障数量平衡,从而能够避免过度免疫反应类疾病[2]

     

    而T细胞在遇到肿瘤细胞的情况下,这一人体保护机制则变成了“漏洞”。T细胞照旧在激活后,开启“自我审查”通道,即由CTLA-4蛋白争相连接通路,负向控制T细胞数量。而趁T细胞无法增殖的时候,肿瘤细胞便可开始称霸人体。

     

    CTLA-4抑制剂堵上这条通路,不仅恢复T细胞的激活和增殖,更让更多T细胞转化为记忆细胞。这就从源头上增加了活化的T细胞,且增强其长期抗癌能力,便于与肿瘤细胞进行“持久战”。

     

    PD-1/PD-L1分别是T细胞和正常细胞的“接头暗号”, PD-1是活化T细胞的“天王盖地虎”,PD-L1是正常细胞的“宝塔镇河妖”,暗号一旦对接成功,T细胞就认为正常细胞是“自己人”,“敬个礼握握手”成为好朋友。

     

    然而,狡猾的肿瘤细胞也偷学了暗语,释放出大量的PD-L1,在遇见T细胞时也能对出“宝塔镇河妖”,成功“粉饰太平”蒙蔽了T细胞,最后避免了被T细胞攻击的命运[3]

     

    PD-1/PD-L1抑制剂闪亮登场所起的作用,就是抑制PD-1/PD-L1通路,从而将T细胞和肿瘤细胞强行拆开,让T细胞认清真正的敌人,以恢复对癌细胞的攻击。而前面环节里CTLA-4抑制剂所构筑的T细胞军团,正是在活化环节诱导了PD-1表达,因此后期加上PD-1/PD-L1抑制剂的作用之后,这些T细胞们就能更好地完成它们抗击癌症的固有使命,且能保有抗癌作战记忆。

    这不,通过时间与空间上的互补差异,CTLA-4 抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂正能联合增效,实现1+1>2的效果。

     

    当然,需要特别说明的是,在癌症精准治疗的时代,每一种药物都有其独特之处,相互之间很难替代,即使是同一种类型的药物,与同种药物组合,也可能得到完全不同的结局。目前我们已经知道的是,基于CheckMate-743研究数据,“O+Y疗法”获得了全球多国药监部门认可,2020年10月,美国FDA批准其用于一线治疗胸膜间皮瘤。2021年6月11日,中国国家药监局也正式批准了这一适应症。不过,别的PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂是否一样能取得成功,一切还得凭数据说话。

     

    一种治疗模式的确立过程,总是开始于优异的疗效,信任于安全的不良反应控制,延续于稳定的数据,长久于对适应症的坚持探索,终成经典与永恒。生存期的延长让患者可以有更长时间来等待新药物的上市,接力生命的延续。

     

    注:小编要特别强调的是,每个患者的病情各有不同。在选择任何一种治疗方案之前,都必须与主治医生进行充分的沟通,遵医嘱用药。