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HER2突变NSCLC的诊疗要点有哪些

    时间:2024-05-17  来源: 网络  作者:未知  点击:167

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    HER2突变非小细胞肺癌(NSCLC)可通过NGS进行检测,目前已经成为肺癌领域的重要探索方向。在临床应用过程中,如何规范NSCLC患者的HER2突变检测,为后续针对性治疗决策提供指导,亦成为临床关注的热点。

    HER2突变晚期NSCLC存在未被满足的临床需求


    在NSCLC中,HER2变异包括基因突变、基因扩增、蛋白过表达。不同于乳腺癌和胃癌,HER2基因扩增和蛋白过表达在NSCLC中的探讨较少,而HER2突变(尤其是外显子20插入突变)已经成为NSCLC领域经过临床充分验证的生物标志物。HER2突变NSCLC约占总体NSCLC的2%-4%[1],并且在亚洲人群中,HER2突变发病率高于欧洲和美洲人群(1.4%-6.7% vs 1%-3%)[2],我国HER2突变NSCLC的发生率为4.3%[3]

    HER2突变NSCLC多见于腺癌或腺鳞癌、不吸烟者或女性[4-5],是疾病的不良预后因素。相较于KRAS突变和EGFR突变NSCLC,HER2突变肺腺癌患者在治疗期间脑转移风险较高(HER2:28%;KRAS:8%;EGFR:16%;HER2 vs KRAS,P<0.001;HER2 vs EGFR,P=0.06)[6]。在影像学表现方面,与KRAS和EGFR突变相比,HER2突变的肺腺癌在增强CT扫描中表现出更强的侵袭性,并且相对于KRAS突变,更易出现淋巴结转移[7]

    外显子20插入突变是HER2突变的主要突变类型,外显子20 YVMA插入突变与高脑转移发生率和化疗结局较差有关,其12个月脑转移发生率约为40.2%,而非YVMA插入性突变患者仅为3.6%[5]。并且与野生型HER2信号传导相比,HER2外显子20插入突变表现出更强的信号转导、EGFR磷酸化、细胞增殖和侵袭性激活。

    HER2作为肿瘤靶向治疗的关键生物标志物,抗HER2治疗药物的探索一直在不断深化和拓展。目前抗HER2靶向治疗在NSCLC中的探索主要聚焦于单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)类药物,但针对HER2突变晚期经治NSCLC患者,其客观缓解率(ORR)不足30%,中位无进展生存期(mPFS)不足6.9个月[8],整体生存获益仍有待进一步提升。既往由于缺乏有效的选择性靶向药物,HER2突变NSCLC主要参考非驱动基因突变患者的治疗模式,但患者在标准治疗进展后,目前仍以化疗为主,其疗效及安全性并不理想,亟待探索新型治疗策略。

    HER2突变晚期NSCLC的治疗,需检测先行


    鉴于HER2突变已被证实可作为NSCLC的治疗靶点,精准的HER2检测对于HER2突变NSCLC的诊治十分重要。包括NCCN、ASCO、ESMO、CSCO、《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践专家共识》等国内外权威指南均建议通过NGS进行HER2突变NSCLC的检测[9-13]。并且值得强调的是,在检测时机上,《非小细胞肺癌HER2变异临床诊疗实践专家共识》强烈建议将HER2突变与EGFR、ALK、ROS1、RET、NTRK等驱动基因同时检测,提示了在NSCLC中进行HER2检测的重要性[10]

    在检测方式上,HER2突变NSCLC可通过NGS或PCR进行检测。其中NGS是检测HER2突变的金标准,可以覆盖所有的HER2亚型(包括HER2外显子20插入突变)的信息。而RT-PCR、dd-PCR或焦磷酸测序可能会对HER2激酶结构域的外显子19或20,或胞外结构域的外显子8中罕见的不同突变亚型的诊断不足[14]。《NSCLC HER2变异临床诊疗专家共识》指出,当NGS不可及时,HER2突变检测可采用其它技术(ARMS-PCR、ddPCR和Sanger测序)[10]

    在检测样本的选择上,HER2检测样本优先采用肿瘤组织标本(手术、活检标本等)。当组织取样不可及时,可采用细胞学标本(细针穿刺、胸腔积液、肺泡灌洗液、EBUS-FNA等),或采用液体活检标本(血液、胸腹积液上清、脑脊液上清等)。其中循环肿瘤DNA(ctDNA)作为一种液体活检手段,相比多点、多区域、有创的传统组织活检具有许多优势,是很好的替代样本。

    2023年ASCO大会上,一项研究[15]探索了Oncomine Dx Target(ODxT)Test(组织检测)作为伴随诊断,用于识别可能从T-DXd治疗中获益的HER2激活突变NSCLC患者。结果表明ODxT检测结果可用于指导后续T-DXd治疗,从而使更多HER2突变NSCLC患者从T-DXd治疗中获益。并且,本次大会还公布了一项分析64例转移性HER2突变NSCLC患者的研究数据[16],结果发现基线血浆ctDNA可指导治疗选择,并可作为不良预后标志物。未来可根据基线ctDNA的检测结果来筛选病人,以避免无效治疗。

    总结及展望


    精准诊疗,检测先行。规范HER2检测有助于准确识别HER2突变NSCLC,为患者的精准化诊疗提供重要依据。随着TKI和新型ADC等抗HER2靶向治疗研究成果的不断涌出,如何精准检测HER2突变,逐渐成为NSCLC抗HER2疗法临床落地的重要障碍。而通过合理把握HER2突变的检测时机、选择标准的检测方法、严格实施HER2检测质控要求等方式可以有效提高HER2突变检测的精准性,为更多HER2突变NSCLC患者提供从抗HER2治疗中获益的机会。